近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布了“关于公开征求《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）（征求意见稿）》意见的通知”，明确在仿制药药学研究与生物等效性研究中若存在重大缺陷，将不经发补直接退回。

         这一政策的出台，标志着我国仿制药审评正朝着更为严格、科学、规范的方向迈进，也向行业释放出明确信号：研究质量已成为仿制药能否获批的生命线。与此同时，从2025年1月至11月的数据来看，已有近405个仿制药一致性评价项目未被批准。其中，基因毒性杂质的研究不足，已成为导致项目失败的重要原因之一。

一、政策背景：从“可补正”到“直接退”，审评标准全面从严

          CDE此次发布的《化学仿制药药学研究重大缺陷（试行）》和《化学仿制药生物等效性研究重大缺陷（试行）》，首次明确在审评过程中如发现研究存在重大科学缺陷或数据不可靠，将不再给予企业补充资料的机会，而是直接作出“不予批准”的决定。

这一变化意味着仿制药申报必须“一次做对”，不能再依赖“发补-修改”的循环。企业必须在研发阶段就全面、系统、科学地完成所有关键研究，尤其是那些直接影响药品安全性的项目。

二、数据说话：405个未批项目中，基因毒性杂质成“重灾区”

          根据2025年01~11月仿制药一致性评价未被批准目录的统计，超过30个品种需要研究基因毒性杂质。涉及品种广泛，包括：

1. 心血管类药物：酒石酸美托洛尔、比索洛尔氨氯地平、培哚普利氨氯地平等；
2. 降糖药：二甲双胍恩格列净片、西格列汀二甲双胍缓释片；
3. 抗过敏药：氯雷他定片、比拉斯汀片；
4. 抗生素：阿奇霉素干混悬剂；
5. 消化系统药：富马酸伏诺拉生片；
6. 激素类：黄体酮注射液；
7. 以及多种复方制剂和注射剂。

         这些品种中，N-亚硝胺类杂质频繁出现，成为监管关注的核心。

2025年01~11月部分未被批准仿制药的基因毒性杂质研究目录汇总表

三、案例解析：基因毒性杂质研究为何如此重要？

          基因毒性杂质即使在极低浓度下也可能对DNA造成损伤，引发突变甚至致癌风险。因此，ICH M7等相关指导原则要求必须对这类杂质进行严格的控制和评估。

          从被否案例中可以看出几个常见问题：

1. 研究不全：未对所有潜在基因毒性杂质进行系统筛查；

2. 方法不科学：检测方法未经验证或灵敏度不足；

3. 控制策略缺失：未建立合理的工艺控制或质量标准；

4. 风险评估不足：未结合工艺路线、原料来源等进行全面评估。

           例如，富马酸贝达喹啉片涉及多达6种基因毒性杂质的研究，枸橼酸西地那非片的原料药研究中涉及10种杂质，富马酸伏诺拉生原料药研究中更涉及25种杂质。若企业未能全面覆盖，极易被认定为“研究重大缺陷”。

四、企业应对：如何避免“直接退回”？

          1. 早期介入：在研发初期即开展基因毒性杂质的风险评估，建立控制策略；

          2. 方法开发与验证：采用灵敏、专属的分析方法，并进行完整的方法学验证；

          3. 全面筛查：不仅关注已知杂质，也要对未知潜在杂质进行研究；

          4. 工艺优化：通过工艺改进降低杂质生成风险；

          5. 文档完整：研究数据、评估报告、控制策略等应系统、清晰、可追溯。

五、结语：质量源于设计，合规始于研发

          CDE此次政策的出台，并非单纯提高门槛，而是引导行业走向更高水平的药品研发与质量控制。基因毒性杂质研究只是其中一个缩影，反映的是整个仿制药研发体系必须更加科学、严谨、系统。

          未来，只有那些真正理解政策导向、扎实做好每一项研究、把患者用药安全放在首位的企业，才能在日益严格的监管环境中脱颖而出。