近日，ASTM发布E3219-25《基于健康的暴露限值（HBEL）推导指南》，这是全球制药行业交叉污染控制领域具有里程碑意义的标准文件。同时也对清洁残留限度以及药品中杂质限度计算提供新的理念和指导。

          在药品研发与生产过程中，杂质研究是确保药品安全有效、质量可控的核心环节。杂质限度如何科学制定？如何平衡安全性与可行性？本文将结合ICH、ASTM等权威指南，深入剖析基于健康的暴露限度（HBEL/PDE）的计算逻辑、关键因子的取值依据，以及不同类型杂质（如残留溶剂、元素杂质、致突变杂质）的限度制定策略。

一、 核心理念：从“经验默认”到“科学推导”的HBEL/PDE

         传统上，清洁验证或杂质限度常采用“千分之一最低日治疗剂量”或“10 ppm”等经验性默认值。这些方法虽然简单，但未能充分考虑物质本身的毒理学特性，可能过于宽松或严苛。

          现代药品监管更推崇基于健康的暴露限度（Health-Based Exposure Limit, HBEL），其最常见的形式是每日允许暴露量（Permitted Daily Exposure, PDE）。PDE定义为“在终身接触的情况下，预计不会对健康造成不良影响的每日最大剂量”。它通过系统评估所有可用的药理学和毒理学数据（包括非临床和临床数据），为每个特定物质量身定制安全阈值，从而更科学地保护所有用药人群。

         核心计算公式（以ICH Q3C残留溶剂指南为例）：PDE = (NOEL × 体重调整) / (F1 × F2 × F3 × F4 × F5)

         其中，NOEL（未观察到作用水平）是计算的起点，一系列调整因子（F1-F5）用于处理数据外推中的不确定性。

二、 计算基石：起始点（PoD）的选择与依据

         PDE计算的起点是起始点（Point of Departure, PoD），通常基于最敏感的毒性效应（临界效应）。

1. 首选PoD：NOAEL（未观察到有害作用水平） 或 NOEL（未观察到作用水平）。这来自于最相关物种（通常是最敏感物种）的毒性研究。
2. 备选PoD：当NOAEL/NOEL不可得时，可使用LOAEL（最低观察到有害作用水平） 或LOEL（最低观察到作用水平），但需使用额外的调整因子（F5）来弥补不确定性。
3. 临床数据作为PoD：当缺乏非临床和早期临床试验的原始数据时，晚期临床试验、上市后监测甚至病例报告的人类数据也可作为PoD，尤其是当有大量患者长期用药数据时。
4. 选择依据：应选择最可靠、最能代表关键效应的PoD。需考虑给药方案（例如，对于每日给药多次的API，HBEL通常表示为总日治疗剂量；对于每周或每月给药一次的，可使用按日折算的剂量作为PoD）。

三、 关键变量：调整因子（F1-F5）的取值逻辑

          调整因子是将动物实验数据外推到人，并涵盖个体差异、研究时长等因素不确定性的安全系数。

1. F1（种属间差异）：用于将动物剂量外推到人体等效剂量。取值基于体表面积换算，常用值包括：大鼠→人=5，小鼠→人=12，犬→人=2，兔→人=2.5，猴→人=3，其他动物→人=10。
2. F2（个体间差异）：默认值为10，用于涵盖人群中的易感亚群（如儿童、孕妇、老年人、患者）的敏感性差异。
3. F3（暴露时长调整）：用于将亚慢性研究数据外推到终身暴露。例如：研究时长≥动物寿命一半（啮齿类/兔1年，犬/猴7年）时取1；6个月啮齿类研究取2；3个月啮齿类研究取5；更短的研究取10。
4. F4（效应严重性）：针对严重毒性（如非遗传毒性致癌性、严重神经毒性、致畸性）的额外因子。在生殖毒性研究中：与母体毒性相关的胎儿毒性取1；无母体毒性的胎儿毒性取5；有母体毒性的致畸反应取5；无母体毒性的致畸反应取10。
5. F5（LOAEL/LOEL转NOAEL/NOEL）：当使用LOAEL/LOEL代替NOAEL/NOEL时使用，取值1-10，取决于毒性严重程度。

         体重调整：通常假设标准成人体重为50 kg（而非60或70 kg），这本身就提供了一个额外的安全边际。

四、 给药途径的系数调整

         不同给药途径的生物利用度（吸收率）不同，因此PDE需要相应调整。这在ICH Q3D（元素杂质）指南中体现得尤为明确：

1. 当缺乏特定给药途径（如注射、吸入）的毒理学数据时，可根据口服生物利用度（BA） 进行推算：
   • 口服BA < 1%：注射/吸入PDE = 口服PDE / 100
   • 口服BA 1%~50%：注射/吸入PDE = 口服PDE / 10
   • 口服BA 50%~90%：注射/吸入PDE = 口服PDE / 2
   • 口服BA ≥ 90%：注射/吸入PDE = 口服PDE / 1（即相同）
2. 皮肤给药途径的特殊性：ICH Q3D附录5专门为皮肤和透皮给药制定了PDE。通常基于注射途径PDE，乘以一个皮肤给药调整因子（CMF）。对于大多数元素，假定透皮吸收<1%，并考虑各种不确定性，CMF通常取10（即皮肤PDE = 注射PDE × 10）。但像铊（TI）透皮吸收率高，CMF取1；砷（As）透皮吸收约5%，CMF取2。

五、 不同类型杂质的限度制定策略对比

          虽然核心都是保护患者安全，但针对不同来源和性质的杂质，其限度制定策略各有侧重。

不同类型杂质的限度制定策略对比表

         共同点：三者都采用毒理学数据驱动、基于风险的方法来设定限度。都涉及物种外推、个体差异、研究时长、毒性严重程度等不确定性的量化（通过调整因子或安全系数）。最终目标都是将患者暴露控制在安全水平以下。

        主要差异：

1. 风险模型不同：残留溶剂和元素杂质主要基于阈值毒性（有安全剂量），使用PDE。致突变杂质部分基于线性无阈值模型（理论上任何暴露都有风险），对无数据的杂质采用极度保守的TTC值。
2. 数据来源：残留溶剂和元素杂质的PDE多基于传统的动物毒性研究（NOAEL/LOAEL）。致突变杂质的AI高度依赖（Q）SAR预测、细菌致突变试验（Ames试验）和有限的致癌性数据。
3. 分类与管控灵活性：ICH Q3C和Q3D提供了明确的PDE列表。ICH M7则更依赖个案评估和基于工艺知识的控制策略，强调“合理可行的最低水平（ALARP）”原则。

六、 从PDE到清洁验证限度：MACO的计算

         计算出PDE后，在清洁验证中，需将其转化为设备表面的具体残留限度，即最大允许残留量（MACO）。MACO (mg) = PDE (mg/天) × (下一产品的最小批量MBS) / (下一产品的每日最大剂量LDD)得到MACO后，再根据设备共用总面积、取样面积（擦拭）或淋洗液体积，计算出具体的取样点残留限度标准。

结语

         药品杂质限度的制定已从简单的经验规则，演进为一套复杂但科学的、基于毒理学和风险评估的体系。HBEL/PDE方法是这一演进的核心，它要求研究者深入理解物质的毒性本质，合理选择PoD，科学赋值调整因子，并充分考虑给药途径的影响。

         对于研发和质量人员而言，掌握ICH Q3C（残留溶剂）、Q3D（元素杂质）和M7（致突变杂质）指南的精髓，是制定合规、合理、可执行杂质控制策略的关键。在实际工作中，应：

1. 优先采用HBEL/PDE等基于毒理学的方法。
2. 深刻理解不同杂质类型限度制定的底层逻辑和差异。
3. 充分利用基于风险的理念，将控制与工艺理解相结合，而非单纯依赖终端检测。
4. 在数据不完整时，运用科学的判断和风险评估，并在产品生命周期中持续更新。

         通过这套系统的方法，我们才能在保障患者用药安全的前提下，推动制药工艺的持续进步和创新药物的可及性。

         山东大学淄博生物医药研究院是一家专业的药学研究服务机构，拥有丰富的项目经验，可为客户提供药品研究中的杂质研究限度制定、方法开发及验证、控制策略制定、申报资料撰写支持服务，特别是基因毒杂质研究是我院特色板块，为超过500余家客户解决了棘手的基因毒杂质研究难题，欢迎各位业界同仁实地考察！